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元素杂质控制在药品质量体系中已从传统的重金属限度检查全面转向基于风险的元素杂质评估。ICH Q3D指南将元素杂质按毒性和出现概率分为四类，要求企业针对每种药品的剂型、给药途径和日剂量，系统评估元素杂质可能引入的环节和水平，并建立与之匹配的控制策略。

一、元素杂质风险评估核心步骤

二、元素分类与毒性导向

ICH Q3D将元素杂质分为四类，理解其分类逻辑是风险评估的基础：

• 第1类：砷、镉、汞和铅——已知的人类毒物或可能致癌物，在所有给药途径和药品中均须评估，为必评项
• 第2A类：钴、镍、钒——在药品中出现概率较高，须逐产品评估
• 第2B类：银、金等——出现概率相对较低
• 第3类：锂、锑、钡等——口服给药毒性较低，但注射和吸入途径仍需评估

第4类元素铝、硼等因固有毒性较低尚未设定PDE值，但若水平异常，仍应调查来源并评估风险。

三、允许日暴露量及其衍生限值

PDE值是元素杂质风险评估的基石，评估中以元素杂质每日摄入量低于PDE值为基本判定标准。对于已确定PDE值的元素，可基于药品日最大剂量将PDE值换算为浓度限值，这一换算在标准化的成品检测中更为实用。

需注意不同给药途径的PDE值不可混用，注射途径的PDE值通常显著低于口服途径。计算时使用的日剂量应为药品标签中的日最大剂量，而非临床实际用量或平均剂量。

四、潜在来源识别与评估策略

• 原料药和辅料引入：合成过程中有意添加的元素如催化剂中的钯、铂，应在工艺开发阶段即建立去除效果数据。辅料中元素杂质水平通常依赖供应商声明或检测数据。
• 生产设备与环境引入：不锈钢设备中的铬、镍、钼在使用过程中微量溶出，是注射剂和液体口服制剂的常见关注项。设备清洗验证中应关注清洁剂引入的钠、钾等元素。
• 直接接触包装材料引入：玻璃包装容器中的铝、硼、硅、钡等元素可能在药品储存过程中迁移至药液，对于注射剂和眼用制剂尤为重要。

五、控制策略与维护

当某元素杂质水平超过PDE值的30%控制阈值时，应建立该元素的控制策略。控制策略可采用上游控制，将控制点设在原料药或辅料采购环节，也可采用工艺控制，通过工艺参数监控间接控制，或在成品质量标准中设置检测项。风险评估并非一次性工作，在处方、工艺、供应商或设备发生变更时，应及时回顾现有评估的有效性。

六、风险评估，贯穿始终

ICH Q3D所构建的，是一套从来源识别到控制维护的动态评估机制。当潜在来源被系统识别、暴露量被准确计算、控制策略被有效执行时，元素杂质便不再是悬在药品质量之上的未知变量。

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