检测标准

基因毒性杂质是指能够直接或间接损伤DNA、可能诱发癌症的化学物质。即使在极低浓度下，基因毒性杂质也可能对用药人群构成不可接受的风险。ICH M7(R2)于2025年正式实施，是在M7(R1)基础上结合近年来科学进展和监管实践经验的重要升级，在N-亚硝胺杂质的控制要求方面进行了显著强化，是药品中基因毒性杂质评估与控制的权威指导文件。

标准基本信息速览

• 标准全称：ICH M7(R2)《评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险》
• 适用范围：新原料药和制剂中潜在的基因毒性杂质
• 核心控制指标：TTC（毒理学关注阈值），1.5μg/天
• 评估工具：（Q）SAR预测、AMES试验

M7(R2)核心框架

基于TTC的控制策略

M7(R2)推荐终身暴露TTC为1.5μg/天，即在每日摄入量不超过此水平时，被认为具有可接受的致癌风险。对于短于终身暴露（如治疗周期有限），可采用阶段性TTC：1个月暴露时限120μg/天、1-12个月20μg/天、1-10年10μg/天、10年以上1.5μg/天。

评估与控制流程

M7(R2)对N-亚硝胺类杂质的特殊要求

关注队列（Cohort of Concern）的强化管理

M7(R2)将N-亚硝胺类杂质列入关注队列，要求采取更严格的控制策略。对于此类杂质，应采用CPCA（亚硝胺类致癌效价分类法）进行效价分类，并设定基于每日暴露量的可接受限度。当无法将水平控制在推荐限度以内时，应进行综合风险评估并考虑额外的限制措施。

亚硝胺杂质控制策略建议

• 源头控制：优化工艺避免或减少亚硝胺前体（胺类、亚硝酸盐）的共存
• 清除因子评估：评估各工艺步骤对亚硝胺杂质的清除能力
• 成品检测：在放行标准中纳入亚硝胺杂质检查（若无法通过工艺清除充分证明）
• 定期审查：建立亚硝胺杂质的定期风险评估和审查机制

基因毒性杂质分析方法要点

灵敏度要求

分析方法应具备足够的灵敏度，检测限应低于杂质控制限度的1/3，确保定量限低于TTC对应的浓度水平。对于TTC为1.5μg/天的杂质，若日剂量为100mg，则杂质控制限度为15ppm，定量限应≤5ppm。

方法开发策略

基因毒性杂质通常采用LC-MS/MS或GC-MS/MS方法，优先选择高分辨质谱（HRMS）以提高未知杂质的结构鉴定能力。方法开发应充分考虑杂质的物理化学性质（极性、挥发性、热稳定性等），选择适宜的色谱条件和质谱参数。

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